본 기술은 아밀로이드 베타 42 서열의 19번과 32번 아미노산을 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌 중 같은 종류의 극성 비하전 아미노산으로 바꾼 단백질 변이체와, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 벡터입니다. 이 변이체를 세포에 처리하면 아밀로이드 베타의 섬유화를 제어할 수 있습니다.
아밀로이드 베타는 스스로 조립되어 베타 평판 구조의 긴 섬유를 만들며 알츠하이머병의 핵심 병리로 작용합니다. 섬유 형태의 아밀로이드 베타를 제거하는 항체치료제가 도입되었지만, 생체 안에서는 단량체·중간체·섬유가 뒤섞여 있고 조립 중인 분자가 서로의 섬유화를 부추기기 때문에 기대만큼 효과를 내지 못했습니다. 스웨덴 돌연변이를 유전자 가위로 교정하는 시도 역시 정상 수준의 아밀로이드 베타만으로도 발병할 수 있어 적용 범위가 좁았습니다.
본 기술은 단백질 구조와 동역학 분석을 바탕으로 설계한 점 돌연변이로 섬유 형성 속도를 늦추며, 필요에 따라 34번·42번 잔기까지 같은 아미노산으로 추가 치환해 서열번호 2~8의 변이체로 구성할 수 있습니다. 변이체는 야생형 아밀로이드 베타와 섞여 있을 때도 함께 상호작용해 섬유화를 지연시키고, 신경모세포에서 섬유가 일으키는 세포독성을 낮춥니다. 알츠하이머병 단백질 기반 치료제, 아밀로이드 응집 억제 유전자 치료용 벡터, 응집 기전 연구용 표준 단백질에 적용될 수 있어 이미 생긴 섬유를 쫓아 제거하는 대신 섬유가 자라는 과정 자체에 끼어들어 야생형 단백질의 응집까지 늦출 수 있습니다.
본 발명은 과학기술정보통신부의 복잡계 내 아밀로이드성 단백질 응집의 정량 분석 기반 속도론적 제어 연구 지원을 통해 개발되었습니다.
CN116375841A, US12037375B2
